Sviluppo di Anticorpi e CAR-T per il trattamento dei tumori

Coordinatore:

Takis

Partners:

Menarini Biotech srl
IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (OPBG)
Sapienza Università di Roma

Descrizione del progetto

Obiettivo di HERCART è generare soluzioni terapeutiche contro il cancro in cui HER2 ed HER3 rappresentano i target molecolari specifici.

Il progetto HERCART nasce dall’aggregazione di una piccola, una grande impresa e due organismi di ricerca con lo scopo di far avanzare lo sviluppo di nuovi farmaci biologici innovativi verso l’applicazione nella terapia oncologica. HERCART si propone come una Target Therapy innovativa e nasce dall’idea di attaccare le cellule tumorali usando più strumenti, come anticorpi monoclonali, BiTE e cellule CAR-T attraverso i recettori della famiglia ErbB (o HER), la cui espressione ha una grande rilevanza sui meccanismi di proliferazione e sopravvivenza di vari tipi di Cancro. In particolare, l’azienda Takis ha sviluppato l’anticorpo Rever3mAb e una famiglia di anticorpi correlati, inclusi BiTE e ADC) che si legano, bloccano il recettore ErbB3 (o HER3) ed inducono morte cellulare secondo diverse modalità. La Takis nel progetto HERCART si occuperà di caratterizzare ulteriormente l’anticorpo ed il BiTE , sviluppando metodi per la produzione, insieme a Menarini Biotech, fino alla produzione in GMP che sarà necessaria per lo studio clinico. Su questa base si innesta la collaborazione con l’Università La Sapienza, che grazie alla biobanca disponibile, svilupperà potenziali companion kits per l’isolamento delle cellule tumorali circolanti e per identificare i pazienti che beneficeranno sia di Rever3mAb, Rever3BiTE, che delle CAR-T contro HER3 basate sullo stesso anticorpo, che invece verranno prodotte dall’Ospedale Pediatrico Bambin Gesù. Le cellule CAR-T infatti avranno la stessa specificità di Rever3mAb o di altri anticorpi brevettati dalla Takis, pertanto tutte le attività scientifiche dei partners sono assolutamente connesse tra loro.

Come ulteriore strategia innovativa, ci proponiamo di testare l’ipotesi di bersagliare non solo HER3, ma anche HER2. Infatti tra i meccanismi di resistenza dei tumori, c’è la selezione di cloni che non esprimono il recettore oggetto della terapia in corso. In questo caso una terapia contro due o più target molecolari ha una maggiore probabilità di successo. Ad esempio, il Trastuzumab (venduto dalla Roche con il nome commerciale Herceptin), è un anticorpo monoclonale umanizzato in commercio in Italia dal 2014. Il bersaglio molecolare del farmaco è l'HER2/neu, che risulta patologicamente iperespressa (per esempio, per amplificazione del gene codificante) in alcuni tipi di tumore (alcuni istotipi di tumore della mammella o dello stomaco). La particolarità di HER2/neu risiede nel fatto che non ha un dominio in grado di legare una molecola (non ha quindi un sito recettoriale), pur essendo provvisto di un dominio tirosin-chinasico (intracellulare), che è in grado di trasmettere un segnale di attivazione a valle. In altre parole, l'HER2/neu è un recettore orfano perché sprovvisto di un sito di legame recettoriale, ma può trasmettere un segnale di attivazione a valle dopo aver arruolato un'altra proteina HER (dimerizzazione) che svolga la funzione recettoriale. HER3, per esempio, con cui HER2 dimerizza, è al contrario provvisto di sito recettoriale ma privo di dominio tirosin-chinasico. Trastuzumab si lega ad HER2/neu impedendone la omo- o eterodimerizzazione; in questo modo la proteina viene "spenta" e il tumore privato di un importante fattore di crescita. La Menarini Biotech si occuperà della produzione di un anticorpo anti-HER2 per testare l’ipotesi di sinergia con Rever3mab mentre OPBG genererà un CAR-T bispecifico, in grado di riconoscere sia HER2 che HER3.

Finalità del progetto

Il progetto HERCART mira a generare e far avanzare lo sviluppo di nuovi farmaci biologici innovativi per la terapia oncologica. Si valuterà l’efficacia dell’anticorpo Rever3mab in combinazione con un anticorpo anti-HER2 per estenderne la sua applicabilità a ulteriori istotipi tumorali e per poter disegnare un appropriato studio clinico appropriato. Il mercato degli anticorpi monoclonali (mAb) è in continua espansione ed ha avuto una costante crescita sin dal 1986 anno in cui è stato commercializzato il primo anticorpo. Nel 2014 si contavano 46 mAb registrati e nel 2021 si è celebrato il centesimo anticorpo approvato dall’ FDA. Questa continua espansione ha visto crescere in modo eccezionale il valore economico del mercato degli anticorpi che nel 2021 è stato stimato di circa 105 miliardi di dollari e si preveda raggiunga i 155 miliardi di dollari nel 2028. Ulteriori finalità del progetto sono la generazione di bispecifici attivanti le cellule T (BiTE- Bispecific T-cell Engager) e CART-T bispecifici che rappresentano terapie innovative che hanno avuto successo per il trattamento di malattie del sangue e che hanno grandi potenzialità per il trattamento dei tumori solidi. Questi verranno entrambi sviluppati fino ad ottenere una preparazione GMP ed eseguendo studi tossicologici in preparazione di un dossier per la sottomissione di uno studio clinico di Fase 1.

Sostegno economico

costo totale ammesso a sovvenzione è pari a 9.983.883,75€, distribuiti in questo modo:

Takis: 1.374.991,25€
Menarini Biotech: 5.027.500€
OPBG: 3.000.000€
Sapeinza: 581.392,50€